La historia del juego sigue a Chris Redfield, uno de los supervivientes del desastre de la mansión Spencer. Éste es enviado junto con Sheva Alomar a investigar una amenaza terrorista en Kijuju, un pueblo ficticio ubicado en el continente africano. Al llegar a dicho lugar, son atacados por sus habitantes que han sido infectados por una extraña especie de virus que los vuelve violentos. Al igual que otros títulos de la serie, el videojuego es de acción-aventura del estilo survival horror. Siguiendo los pasos de su antecesor, incluye inmensos y dinámicos escenarios debido a que la trama se basa en una aldea africana. El sistema de juego es similar a Resident Evil 4, con la diferencia de que se ha añadido un personaje que acompaña al protagonista en toda la historia. Esto puede favorecer o perjudicar en ciertos aspectos al jugador,siendo uno de los beneficios la ayuda que le brinda Sheva en ciertas ocasiones, mientras que uno de sus contras es el racionamiento de la munición para ambos personajes. Por otro lado, incluye una gran variedad de contenido desbloqueable como minijuegos, trajes secretos, armas infinitas, texturas para los escenarios y otros extras disponibles.
