Resident Evil 4 cuenta con un personaje principal llamado Leon S. Kennedy. Este es el segundo protagonista masculino controlable de la franquicia. Apareció por primera vez en Resident Evil 2 luego de asistir a su primer día de trabajo en la estación de policía de Raccoon City, pero al llegar es atacado por zombis que intentan matarlo, rápidamente escapa de la ciudad junto con otros supervivientes antes de que fuera destruida por un misil nuclear. Su misión en ésta entrega es rescatar a la hija del presidente de los Estados Unidos que ha sido secuestrada por una misteriosa organización. En el transcurso de la historia es ayudado por Ingrid Hunnigan a través de una radio, ella le brinda consejos y algunos datos en todo el juego.